Le développement du fœtus
Études animales
Implication ECS
Dans les embryons de poisson zèbre, une exposition chronique ou aiguë à (synthétique CB1 agoniste) L'ACEA a entraîné des symptômes morphologiques du trouble du spectre de l'alcoolisation fœtale (ETCAF), semblables à une exposition chronique élevée à l'alcool. Cet effet a été sauvé par CB1 antagoniste SR141716A. Double inhibition de endocannabinoïde les enzymes dégradantes FAAH et MAGL (JZL195) ainsi que l'alcool sous-seuil ont produit des effets similaires. Enfin, bien que ni l'ACEA ni l'alcool seul n'affectent le comportement, en combinaison, ils augmentent le comportement à risque (Boa-Amponsem et al., 2019). Ces résultats suggèrent que endocannabinoïdes sont impliqués dans le développement fœtal normal, l'alcool peut induire l'ETCAF par CB1 et une combinaison de cannabis et d'alcool pendant la grossesse peut augmenter le risque d'ETCAF.
Dans les embryons de poisson zèbre, il a été constaté que CB2 régule le développement des cellules souches hématopoïétiques embryonnaires avec CB2 activation stimulant la prolifération des cellules souches et CB2 inhibition bloquant la prolifération des cellules souches (Esain et al., 2015).
Dans les embryons de poulet, le synthétique cannabinoïde HU-210 réduit la viabilité de 100% à 10 M et CBD viabilité réduite de 80% à 50 M (Gustafsson et Jacobsson, 2019). Bien que cela suggère cannabinoïdes sont embryotoxiques, veuillez noter que les poulets sont génétiquement très différents des humains et les doses utilisées ici sont très élevées pour les normes humaines. 
Les cellules progénitrices gliales rétiniennes embryonnaires de poulet cultivées expriment CB1 et CB2 et leur stimulation avec synthétique cannabinoïde WIN55,212-2 (0.5 - 5.0 µM) a réduit la prolifération des progéniteurs, augmenté la formation de radicaux d'oxyde mitochondrial et amorcé les cellules pour la signalisation du calcium. Des résultats similaires ont été obtenus après un traitement MAGL et FAAH suggérant un rôle pour l'ECS dans le développement rétinien et la différenciation cellulaire (Freitas et al., 2019).
Souris déficientes en CB1 et/ou CB2 ont des os du fémur plus longs que les souris de type sauvage. Aussi, THC ralentit la croissance du squelette dans le type sauvage et CB2 déficient, mais pas CB1 souris déficientes, entraînant une diminution du poids corporel (Wasserman et al., 2015). Les résultats impliquent CB1 dans la physiologie osseuse et la croissance embryonnaire et peut expliquer la tendance à la réduction du poids à la naissance chez les mères qui consomment du cannabis pendant la grossesse. 
Chez la souris, CB1 la signalisation est opérationnelle dans les zones prolifératives sous-corticales à partir du 12e jour embryonnaire dans le télencéphale et contrôle la prolifération des progéniteurs de cellules pyramidales et la migration radiale des cellules pyramidales immatures. Lorsque la structuration des couches est accomplie, les cellules pyramidales en développement s'appuient sur CB1 signalisation pour initier l'allongement et la fasciculation de leurs axones à longue portée (Mulder et al., 2008).
Chez la souris, CB1 est enrichi dans les cônes de croissance axonaux des interneurones GABAergiques corticaux en fin de gestation. endocannabinoïdes déclencher CB1 l'internalisation et l'élimination des filopodes et induisent une chimiorépulsion et un effondrement des cônes de croissance axonaux de ces interneurones GABAergiques en activant RhoA (Berghuis et al., 2007) suggérant un rôle régulateur pour CB1 dans la recherche de voies axonales et la synaptogenèse.
Chez la progéniture de babouins soumis à une réduction nutritionnelle maternelle, les fœtus mâles mais pas femelles ont montré une réduction CB1 l'expression dans le cortex temporal (Gandhi et al., 2019) suggérant que l'ECS fœtal est sensible aux changements environnementaux. 
Chez les fœtus de souris et les îlots pancréatiques humains, les cellules α produisent du 2-AG, qui amorce le recrutement des cellules β par CB1 Activation. L'AEA impacte à la fois la détermination de la taille des îlots par prolifération cellulaire et le tri des cellules α / β par activation différentielle de TRPV1 et CB1. TRPV1 la carence augmente la taille des îlots tandis que la carence en CB1R augmente l'hétérogénéité cellulaire et favorise l'insuline par rapport à la libération de glucagon. Enrichissement alimentaire en acides gras ω-3 pendant la grossesse et l'allaitement chez la souris, ce qui réduit de façon permanente endocannabinoïde niveaux dans la progéniture, phénocopies CB1 une microstructure déficiente des îlots et améliore la sécrétion coordonnée d'hormones (Malenczyk et al., 2015).

Plante cannabinoïdes
Chez le poisson zèbre, l'effet de THC (0.3, 0.6, 1.25, 2.5, 5 mg / L (1, 2, 4, 8, 16 μM)) et CBD (0.07, 0.1, 0.3, 0.6, 1.25 mg / L (0.25, 0.5, 1, 2, 4 μM) à la gestation a été suivie de la blastula aux stades larvaires. Malgré la similitude THC et CBD dysmorphologies, c.-à-d. œdèmes, axe incurvé, déformations oculaires / museau / mâchoire / tronc / nageoire, distension de la vessie natatoire et anomalies comportementales, la CL50 pour CBD (0.53 mg / L) était près de sept fois plus faible que THC (3.65 mg / L). Aussi CBD était plus bioconcentré que THC malgré plus THC les concentrations dans l'eau (Carty et al., 2017). Cela suggère que chronique cannabinoïde l'exposition pendant la gestation peut entraîner des anomalies persistantes du développement, mais veuillez noter que le poisson zèbre est génétiquement très différent de l'homme et les doses utilisées ici sont très élevées pour les normes humaines. 
Embryons de poisson zèbre exposés à THC (6 mg / L) pendant la phase gastrula présentent de petits changements dans la morphologie neuronale et musculaire qui peuvent avoir un impact sur le comportement et la locomotion (Amin et al., 2020). 
Une autre expérience sur le poisson-zèbre a révélé que l'incubation dans 20-300 μg / L CBD éclosion légèrement retardée et augmentation transitoire de l'activité motrice embryonnaire, mais sans induire de tératogénicité ni de neurotoxicité (Valim Brigante et al., 2018).
Embryons de poisson zèbre exposés à des concentrations variables de CBD (0.02, 0.1, 0.5 μM) au cours du développement larvaire et évalué le vieillissement à la fois dans le F0 (génération exposée) et dans leur descendance F1 30 mois plus tard. Exposition F0 à CBD augmentation significative de la survie (~ 20%) et réduction de la taille (poids humide et longueur) des femelles. Bien que la survie ait augmenté, la perte de fonction locomotrice liée à l'âge n'a pas été affectée et les effets sur la fécondité ont varié selon le sexe et la dose. Traitement avec 0.5 μM CBD réduit significativement la concentration de spermatozoïdes chez les mâles, mais 0.1 μM augmente la production d'ovules chez les femelles. Semblable à d'autres systèmes modèles, le poisson zèbre âgé témoin a présenté une cyphose accrue ainsi qu'une augmentation des marqueurs d'expression de la sénescence et de l'inflammation (p16ink4ab, tnfα, il1b, il6 et pparγ) dans le foie. Exposition à CBD réduit significativement l'expression de plusieurs de ces gènes d'une manière dose-dépendante par rapport aux témoins appariés selon l'âge. Les effets de CBD sur la taille, l'expression des gènes et la reproduction n'ont pas été reproduits dans la génération F1, ce qui suggère que l'influence sur le vieillissement n'était pas transgénérationnelle (Pandelides et al., 2020a). 
Dans une autre expérience du même groupe, le poisson zèbre a été exposé à différentes concentrations de THC (0.08, 0.4, 2 μM) au cours du développement des larves embryonnaires et les effets sur le vieillissement ont été mesurés 30 mois plus tard et chez la progéniture des poissons exposés (génération F1). Exposition à 0.08 μM THC a entraîné une augmentation de la survie des mâles à 30 mois. Comme la concentration de THC augmenté, cet effet protecteur a été perdu. Traitement avec la plus faible concentration de THC a également augmenté de manière significative la production d'œufs, tandis que des concentrations plus élevées ont entraîné une baisse de la fécondité. Traitement avec la plus faible dose de THC poids humide significativement réduit, l'incidence de la cyphose et l'expression de plusieurs marqueurs de sénescence et inflammatoires (p16ink4ab, tnfα, il-1β, il-6, PPARα et pparγ) dans le foie, mais pas à des doses plus élevées indiquant un effet biphasique ou hormonal. Exposition à THC n'a pas affecté les réductions liées au vieillissement du comportement locomoteur. Au sein de la génération F1, bon nombre de ces changements n'ont pas été observés. Cependant, la réduction de la fécondité due à THC l'exposition était pire dans la génération F1 parce que la progéniture dont les parents ont reçu une forte dose de THC étaient complètement incapables de se reproduire (Pandelides et al., 2020b). Fait intéressant, le même groupe a observé certains effets transgénérationnels de CBD et THC telles que l'expression du dazl et l'activité photomotrice (Carty et al., 2018), indiquant que la dose utilisée de cannabinoïde et le choix du paramètre détermine si l'exposition embryonnaire a des conséquences positives ou négatives et si ces effets sont transgénérationnels ou non.   
Dans une autre expérience de poisson zèbre, cannabinoïdes comme THC, CBD, HU-210 ou CP-55,940 XNUMX ont provoqué des effets de type alcool sur le développement craniofacial et cérébral, phénotypant les mutations Shh. Exposition combinée à des doses d'alcool même faibles THC, HU-210 ou CP 55,940 XNUMX ont provoqué une plus grande incidence de malformations congénitales, en particulier des yeux, que les deux traitements seuls. Conformément à l'hypothèse que ces défauts sont causés par Shh déficient, cannabinoïdes signalisation Shh réduite via CB1 (Fish et coll., 2019).
Embryons de poisson zèbre exposés au ∆9-THC (2-10 mg / l) ou CBD (1-4 mg / l) au cours de la brève mais critique période de 5 heures de gastrulation a présenté des altérations de la fréquence cardiaque, de la morphologie des neurones moteurs, de l'activité synaptique au NMJ et des réponses locomotrices au son (Ahmed et al., 2018).
Injection de THC (3 mg / kg ip) chez des souris gravides (jours embryonnaires 12-16) a interféré avec la génération de neurones de projection sous-cérébrale, altérant ainsi la connectivité corticospinale et produit des altérations durables des performances motrices fines de la progéniture adulte. Conséquences de THC exposition rappelaient ceux provoqués par CB1 l'ablation génétique des récepteurs, et CB1-les souris nulles étaient résistantes à THC-altérations induites. Fœtal THC a également augmenté la sensibilité aux crises chez la progéniture, ce qui suggère un rôle important pour CB1 dans le développement fœtal (de Salas-Quiroga et al., 2015), mais il convient de noter que la dose utilisée ici est très élevée pour les normes humaines.

Études humaines
Plante cannabinoïdes
Dans des organoïdes cérébraux humains cultivés à partir de cellules souches embryonnaires humaines rappelant le développement du cerveau fœtal, 1 M THC (ajouté au milieu de croissance pendant 3 jours) a entraîné une réduction de la maturation neuronale, une diminution de la croissance des neurites, une réduction CB1 expression et réduction de la décharge neuronale spontanée (Ao et al., 2020). Bien que les résultats suggèrent un effet néfaste de THC sur le développement du cerveau, il convient de noter que le système expérimental est loin du développement réel du cerveau humain et d'une exposition continue de 3 jours à 1 M THC est peu susceptible d'être atteint dans le cerveau fœtal en développement.
Dans les neurones corticaux immatures dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme, CB1, mais pas CB2R, GPR55 or TRPV1, s'exprime. 2AG et Δ9-THC excroissance des neurites négativement régulée. Fait intéressant, une exposition aiguë aux deux 2AG et Δ9-THC inhibé la phosphorylation des sérines / thréonine kinases extracellulaires à protéines régulées par signal (ERK1 / 2), alors que Δ9-THC a également réduit la phosphorylation d'Akt (alias PKB). De plus, l'agoniste inverse CB1R SR 141716A a atténué la diminution de l'excroissance des neurites et la phosphorylation ERK1 / 2 induite par 2AG et Δ9-THC. Les résultats suggèrent que les neurones dérivés des cellules souches humaines pourraient être un système utile pour tester l'effet des plantes cannabinoïdes sur le développement du cerveau humain (Shum et al., 2020).

littérature:
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