Les inhibiteurs de MAGL ont montré une action thérapeutique potentielle pour traiter cancer, maladies neurodégénératives, lésions ischémiques, inflammation, douleur, l’anxiété, accéder à un meilleur sommeil,, nausées et symptômes de sevrage (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)
endocannabinoïde interactions système
La monoacylglycérol lipase dégrade 2-AG et colocalise avec CB1 récepteurs dans le cerveau (Savinainen, Saario et Laitinen, 2012)
MAGL est exprimé dans les neurones et dans les astrocytes avec des fonctions différentes dans chaque type de cellule. Il fonctionne comme un hydrolyseur de 2-AG élevé lorsqu'il est exprimé dans le premier et il convertit le 2-AG en prostaglandines lorsqu'il est exprimé dans le second (Viader et al., 2015)
MAGL, ainsi que l'enzyme de synthèse DAGLα, sont impliqués dans le développement de la rétine du développement postnatal précoce jusqu'à l'âge adulte (Cécyre, Monette, Beudjekian, Casanova, & Bouchard, 2014)
MAGL est surexprimé chez l'homme cancer cellules, module la croissance tumorale et pourrait être un indicateur pronostique du carcinome hépatocellulaire (Nomura et al., 2010; Zhang et al., 2016; Zhu et al., 2016)
La surexpression de MAGL dans les neurones glutamatergiques de l'hippocampe de souris a diminué les taux de 2-AG, empêchant la suppression de l'excitation induite par la dépolarisation avec l’anxiété, accéder à un meilleur sommeil,- un comportement semblable à celui-ci (Guggenhuber et al., 2015)
L'inhibition de MAGL augmente 2-AG dans le cerveau et diminue CB1 expression du récepteur affectant la plasticité synaptique à long terme et le comportement d'apprentissage (Griebel et al., 2015; Liu et al., 2016; Pan et al., 2011; Zhong et al., 2011)
L'inhibition de la MAGL neutralise la résistance à l'insuline sans altérer le comportement alimentaire des animaux (Taschler et al., 2011)
Contrairement à l'inhibition de la FHHA, l'inhibition prolongée du MAGL réduit ou supprime ses propriétés analgésiques, entraînant une tolérance et CB1 désensibilisation des récepteurs (Schlosburg et al., 2010)
Alzheimerde
Une indication thérapeutique pour CB2 est la stimulation de l'élimination de la plaque amyloïde β par les macrophages. Des effets similaires ont été observés pour 2AG et les inhibiteurs MAGL (Chen et al., 2012).
douleur
Les inhibiteurs de MAGL ont montré une action thérapeutique potentielle pour traiter cancer, maladies neurodégénératives, lésions ischémiques, inflammation, douleur, Anxiété, nausées et symptômes de sevrage (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)
Pancréatique cancer
Chez les patients humains, haute CB1 expression dans le pancréas cancer les cellules étaient associées à une survie réduite. De même, les faibles niveaux de endocannabinoïdeLes enzymes FAAH et MAGL ont été associées à une survie réduite. Intéressant, Anandamide ainsi que 2AG les niveaux étaient inchangés dans le pancréas cancer. Enfin, contrairement à CB1 expression dans cancer cellules basses CB1 dans le tissu nerveux a été associé à une augmentation cancer douleur, mais aussi une survie accrue (Michalski et al., 2008). La valeur mécanistique de ces corrélations reste à élucider
psychose ainsi que schizophrénie
DAGL et NAPE sont régulés à la baisse tandis que MAGL et FAAH sont régulés à la hausse chez les sujets qui ont eu un premier épisode de psychose (Bioque et al., 2013).
Références:
Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M.,… Étude FLAMM-PEP - Centre de recherche biographique de Red de Salud Mental. (2013). Périphérique endocannabinoïde dérèglement du système dans le premier épisode Psychose. Neuropsychopharmacology: Publication officielle du American College of Neuropsychopharmacology, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165
Cécyre, B., Monette, M., Beudjekian, L., Casanova, C., et Bouchard, J.-F. (2014). Localisation de la diacylglycérol lipase alpha et de la monoacylglycérol lipase au cours du développement postnatal de la rétine du rat. Frontières en neuroanatomie, 8. https://doi.org/10.3389/fnana.2014.00150
Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). La monoacylglycérol lipase est une cible thérapeutique pour Alzheimerla maladie. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030
Griebel, G., P. Pichat, S. Beeské, T. Leroy, N. Redon, A. Jacquet,… Escoubet, J. (2015). Blocage sélectif de l'hydrolyse du endocannabinoïde 2-arachidonoylglycérol altère l'apprentissage et la performance de la mémoire tout en produisant une activité antinociceptive chez les rongeurs. Rapports scientifiques, 5. https://doi.org/10.1038/srep07642
Guggenhuber, S., Romo-Parra, H., L. Bindila, J. Leschik, E. Lomazzo, F. Remmers,… Lutz, B. (2015). Affaiblissement De La Signalisation 2-AG Dans Les Neurones Glutamatergiques Hippocampiques: Aggravation De l’anxiété, accéder à un meilleur sommeil,Comportement similaire à la sensibilité aux saisies non modifiées. Journal international de neuropsychopharmacologie, 19 (2). https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv091
Kohnz, R. et Nomura, DK (2014). Approches chimiques pour cibler thérapeutiquement le métabolisme et la signalisation endocannabinoïde 2-AG et les eicosanoïdes. Chemical Society critiques, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a
Liu, X., Chen, Y., Vickstrom, CR, Li, Y., Viader, A., Cravatt, BF et Liu, Q. (2016). Régulation coordonnée de endocannabinoïdesuppression synaptique rétrograde médiée dans le cervelet par la monoacylglycérol lipase neuronale et astrocytaire. Rapports scientifiques, 6. https://doi.org/10.1038/srep35829
Michalski, CW, Oti, FE, M. Erkan, D. Sauliunaite, F. Bergmann, P. Pacher, S. Batkai, MW de Müller, NA de Giese, H. Friess et al. (2008). cannabinoïdes en pancréas cancer: corrélation avec la survie et douleur. Int. J. cancer 122742-750.
Mulvihill, MM et Nomura, DK (2013). Potentiel thérapeutique des inhibiteurs de la monoacylglycérol lipase. Sciences de la vie, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025
Nomura, DK, Long, JZ, Niessen, S., Hoover, HS, Ng, S.-W., et Cravatt, BF (2010). La monoacylglycérol lipase régule un réseau d'acides gras qui favorise cancer pathogénèse. Cellule, 140(1), 49-61. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.11.027
Pan, B., Wang, W., Zhong, P., Blankman, JL, Cravatt, BF et Liu, Q. (2011). Modifications de endocannabinoïde Signalisation, plasticité synaptique, apprentissage et mémoire chez les souris knock-out de la monoacylglycérol lipase. The Journal of Neuroscience, 31(38), 13420-13430. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2075-11.2011
Savinainen, JR, Saario, SM et Laitinen, JT (2012). Les sérine hydrolases MAGL, ABHD6 et ABHD12 en tant que gardiens de la signalisation du 2-arachidonoylglycérol par cannabinoïde récepteurs. Acta Physiologica (Oxford, Angleterre), 204(2), 267-276. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x
Schlosburg, JE, Blankman, JL, Long, JZ, Nomura, DK, Pan, B., Kinsey, SG,… Cravatt, BF (2010). Le blocage chronique de la monoacylglycérol lipase provoque un antagonisme fonctionnel de la endocannabinoïde système. Nature Neuroscience, 13(9), 1113-1119. https://doi.org/10.1038/nn.2616
Taschler, U., Radner, FPW, Heier, C., Schreiber, R., Schweiger, M., Schoiswohl, G.,… Zimmermann, R. (2011). Le déficit en monoglycéride lipase chez la souris altère la lipolyse et atténue la résistance à l'insuline induite par le régime alimentaire. Le journal de chimie biologique, 286(20), 17467-17477. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.215434
Viader, A., Blankman, JL, Zhong, P., Liu, X., Schlosburg, JE, Joslyn, CM,… Cravatt, BF (2015). Interaction métabolique entre les astrocytes et les neurones régule endocannabinoïde Action. Rapports de cellule, 12(5), 798-808. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.06.075
Zhang, J., Liu, Z., Z. Lian, Liao, R., Chen, Y., Qin, Y.,… Gong, J. (2016). Monoacylglycérol Lipase: Une Cible Thérapeutique Potentielle Et Indicateur Pronostique Pour Le Carcinome Hépatocellulaire. Rapports scientifiques, 6. https://doi.org/10.1038/srep35784
Zhong, P., Pan, B., Gao, X., Blankman, JL, Cravatt, BF et Liu, Q. (2011). Suppression génétique des altérations de la monoacylglycérol lipase endocannabinoïdesynaptique rétrograde à médiation la Dépression dans le cervelet. Le Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4847-4855. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.215509
Zhu, W., Zhao, Y., Zhou, J., Wang, X., Pan, Q., Zhang, N., Wang, L. (2016). La monoacylglycérol lipase favorise la progression du carcinome hépatocellulaire par la transition épithéliale médiée par NF-kB. Journal d'hématologie et d'oncologie, 9. https://doi.org/10.1186/s13045-016-0361-3
