DAGL est responsable de la biosynthèse du 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).
Les expériences de knockdown du poisson zèbre DAGLα ont montré que le 2-AG module la formation des axones dans les zones du mésencéphale et du cerveau postérieur, suggérant son implication dans le contrôle de la vision et du mouvement (Martella et al., 2016).
L'inhibition de DAGL a réduit le mouvement des neuroblastes dans la vapeur migratrice rostrale et lorsque ceux-ci se déplaçaient, ils se déplaçaient dans des directions aléatoires. Cet effet a été négocié par 2-AG et CB1 récepteurs et a des implications importantes pour la compréhension du développement du SNC (Oudin, Gajendra, et al., 2011; Zhou et al., 2015).
DAGL module les transmetteurs de lipides cérébraux comme endocannabinoïdes, les eicosanoïdes et les diacylglycérols. Cette signalisation lipidique module la plasticité synaptique, la neuroinflammation et les comportements liés à douleur, émotions et addictions (Ogasawara et al., 2016). L'inhibition du DAGL réduit les niveaux de 2-AG ainsi que la plasticité synaptique dans l'hippocampe des souris, ce qui suggère que la biosynthèse à la demande de 2-AG module la signalisation rétrograde (Baggelaar et al., 2015). Le DAGL a été associé à la plasticité synaptique et à la signalisation rétrograde dans plusieurs études (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs et Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).
L'addiction
L'exposition à la nicotine chez le rat a augmenté la biosynthèse du 2-AG dans la région tegmentale ventrale (VTA). Le 2-AG réduit la signalisation du GABA, augmente la sensibilité du VTA à la nicotine et augmente la sensibilisation à la libération de DA dans le noyau accumbens. L'inhibition du DAGL a restauré la signalisation du GABA dans le VTA, faisant du DAGL une cible intéressante pour traiter les addictions (Buczynski et al., 2016). En suivant la même ligne, Morphine Le retrait a augmenté l'expression du DAGLα dans le noyau accumbens du rat et a augmenté la suppression de l'inhibition induite par la dépolarisation, ce qui suggère que le 2-AG intervient dans ce processus (Wang et al., 2016). De plus, une étude testant les effets de la cocaïne sur les neurones de l'orexine a trouvé des résultats très similaires (Tung et al., 2016).
Alzheimerde
Une indication thérapeutique pour CB2 est la stimulation de l'élimination de la plaque amyloïde β par les macrophages. Des effets similaires ont été observés pour 2AG et les inhibiteurs MAGL (Chen et al., 2012). CB1 n'est pas impliqué dans l'élimination de la plaque. UNElzheimerles patients ont des taux sériques plus élevés de 2AG ainsi que POIS. Chez ces patients, 2AG est positivement corrélée à la performance cognitive suggérant un potentiel thérapeutique. POIS était inversement corrélée à la performance cognitive, soulignant les caractéristiques différentielles de cannabinoïdes (Altamura et al., 2015).
anorexie
2AG et AEA participent à la régulation de la consommation alimentaire (Fride, Bregman et Kirkham, 2005)
l’anxiété, accéder à un meilleur sommeil,
Souris knockout DAGLα ont montré une réduction de 80% de 2-AG, la réduction de l'AEA et une peur accrue et l’anxiété, accéder à un meilleur sommeil, réponses (Jenniches et al., 2016).
cancer
cancer de la vessie
2AG régule les processus d'inflammation et de prolifération des cellules de carcinome de la vessie, probablement par le biais des récepteurs CB (Gasperi et al., 2014).
la Dépression
Anandamide niveaux (et dans une moindre mesure 2AG niveaux) et CB1 la disponibilité des récepteurs est accrue dans l'hippocampe (mais pas dans le cortex préfrontal). Le blocage du endocannabinoïde système empêche la production de nouveaux neurones suggérant un rôle pour cannabinoïdes dans ce processus (Hill et al., 2010).
Eczéma
Dans une étude chez la souris, la dermatite expérimentale a augmenté 2AG niveaux et l'inflammation supprimée via CB2 récepteurs (Oka et al., 2006).
épilepsie
L'activité neuronale induit un Cl- afflux à travers 2AG/Anandamide ainsi que CB2 (den Boon et al., 2014).
Troubles gastro-intestinaux fonctionnels
Application intracérébrovasculaire de Anandamide ainsi que 2AG apparaissait gastro-protectrice dans les ulcères induits par l'éthanol, suggérant endocannabinoïdes dans le système nerveux central (Gyires et Zádori, 2016). Chez les patients présentant un IBS de type diarrhée, des taux plus élevés de 2AG et les niveaux inférieurs de OEA ainsi que POIS ont été trouvés. En revanche, les patients avec IBS de type constipation avaient des niveaux plus élevés de OEA et les niveaux inférieurs de FAAH. Aussi, POIS les niveaux étaient inversement corrélés avec l'abdomen douleur suggérant une implication substantielle endocannabinoïde système dans la physiopathologie du SCI (Fichna et al., 2013). DAGLα est exprimé dans le système nerveux entérique, y compris dans le tractus gastro-intestinal. Souris génétiquement constipées et CB1 souris déficientes ont inversé leurs symptômes de motilité gastro-intestinale lente, la contractilité intestinale et la constipation après l'inhibition de DAGLα. Ces effets ont été médiés par 2-AG et CB1 récepteurs (Bashashati et al., 2015).
Encéphalopathie hypoxique-ischémique
cannabinoïde récepteurs CB1 ainsi que CB2 sont réglementés et Endocannabinoïdes comme AEA, 2-AG, OEA ainsi que POIS montrent des niveaux accrus après une ischémie cérébrale (England et al., 2015, Lara-Celador et al., 2013).
insomnie
L'administration de 2-AG restaure le sommeil dans le même modèle de séparation maternelle, mais pas chez les rats sauvages, ce qui prouve le rôle de endocannabinoïde système dans les processus de sommeil (Pérez-Morales et al., 2014).
Troubles métaboliques, troubles de l'alimentation et obésité
endocannabinoïdes sont dérivés d'acides gras polyinsaturés (PUFA) avec Anandamide ainsi que 2AG provenant de PUFA Ω-6 et d'EPA et de DHA provenant de PUFA Ω-3. Le régime occidental typique est pauvre en AGPI et a un faible rapport Ω-3 / Ω-6. Le déplacement de la balance vers un contenu Ω-3 plus élevé entraîne une perte de poids, vraisemblablement par une activation différentielle du endocannabinoïdesystème (Watkins et Kim, 2014). Les inhibiteurs de DAGL ont été proposés pour traiter les troubles métaboliques en raison de leurs effets sur les CB1 récepteur via 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). Les inhibiteurs de DAGL peuvent éviter la réalimentation induite par le jeûne des souris, montrant un profil pharmacocinétique similaire à CB1 agonistes inverses (Deng et al., 2017). Il existe d'autres études liant l'activité du DAGL et du 2-AG aux troubles de l'alimentation (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). En outre, l'inhibition du DAGL annule les effets sur la prise alimentaire et le sommeil à mouvements oculaires rapides chez le rat provoqués par le récepteur 1 activé par la protéase de stimulation (PPAR-1) dans l'hypothalamus latéral. Cela suggère des actions synergiques entre PAR1 et 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras, & Prospéro-García, 2014).
douleur
Le stress oxyradical induit par les Nox a provoqué l'activation du DAGLβ in vitro, augmentant la biosynthèse du 2-AG (Matthews et al., 2016). DAGLβ module les cascades de signalisation pro-inflammatoires et son inhibition réduit le comportement nociceptif dans les modèles de neuropathie et inflammatoire douleur (Wilkerson et al., 2016).
Parkinson
Des résultats similaires ont été obtenus avec 2AG, le corps majeur endocannabinoïde (Mounsey et al., 2015).
psychose ainsi que schizophrénie
Concernant les mécanismes moléculaires de la comorbidité entre le cannabis et schizophrénie, endocannabinoïde système a été lié à schizophrénie. endocannabinoïdes comme Anandamide et 2-AG jouent un rôle important sur psychose (Manseau et Goff, 2015).
Acouphènes
CB1 récepteurs et 2AG s'expriment dans le flux cérébral auditif et leur rôle peut impliquer la modulation de l'équilibre d'excitation et d'inhibition dans les circuits auditifs (Zhao et al., 2009)
Références:
Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et Al. (2015). L'élévation des niveaux de plasma 2-Arachidonoylglycerol dans AlzheimerLes patients atteints de la maladie en tant que mécanisme de protection potentiel contre le déclin neurodégénératif. J. Alzheimers Dis. JAD.
Baggelaar, député, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F., ... van der Stelt, M. (2015). L 'inhibiteur réversible hautement sélectif identifié par la chimioprotéomique comparative module l' activité de la diacylglycérol lipase dans les neurones. Journal de l'American Chemical Society, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883
Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). Inhibition endocannabinoïde biosynthèse: une nouvelle approche pour le traitement de la constipation. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114
Biernacki, M. et Skrzydlewska, E. (2016). Métabolisme de endocannabinoïdes. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (En ligne), 70(0), 830-843.
Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y., ... Di Marzo, V. (2013). Un nouvel inhibiteur de fluorophosphonate de la biosynthèse du endocannabinoïde 2-arachidonoylglycérol avec potentiel anti-obésité effets. British Journal of Pharmacology, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013
Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, Los Angeles, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). La diacylglycérol lipase désinhibe les neurones dopaminergiques VTA lors d'une exposition chronique à la nicotine. Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113
Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). La monoacylglycérol lipase est une cible thérapeutique pour Alzheimerla maladie. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030
Den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ, et Werkman, TR (2014). endocannabinoïdes produit lors d'une action de tir potentiel évoquant un courant Cl (-) via type-2 cannabinoïde récepteurs dans le cortex préfrontal médian. Pflüg. Cambre. EUR. J. Physiol. 4662257-2268.
Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., ... van der Stelt, M. (2017). Triazole Ureas agissent comme des inhibiteurs de la diacylglycérol lipase et empêchent la réalimentation induite par le jeûne. Journal de la chimie médicinale, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482
Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Influence de l'apport en graisses alimentaires sur le endocannabinoïde système dans les sujets maigres et obèses. obésité, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728
Angleterre, TJ, Hind, WH, Rasid, NA et O'Sullivan, SE (2015). cannabinoïdes en expérimental accident vasculaire cérébral: une revue systématique et une méta-analyse. J. Cereb. Flux sanguin Metab. De. J. Int. Soc. Cereb. Flux sanguin Metab. 35348-358.
Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K., et Storr, MA (2014). L'inhibition sélective de FAAH produit un effet antidiarrhéique et antinociceptif médié par endocannabinoïdes ainsi que cannabinoïde-comme les amides d'acides gras. Neurogastroenterol. Motil. De. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 26470-481.
Fride, E., Bregman, T., et Kirkham, TC (2005). endocannabinoïdes et l'apport alimentaire: allaitement du nouveau-né et régulation de l'appétit à l'âge adulte. Biologie expérimentale et médecine (Maywood, NJ), 230(4), 225-234.
Gao, Y., Vassiliev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Perte de rétrograde endocannabinoïde signalisation et réduction de la neurogenèse adulte chez les souris knock-out diacylglycérol lipase. The Journal of Neuroscience: Le Journal officiel de la Society for Neuroscience, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010
Gasperi, V., Evangelista, D., Oddi, S., Florenzano, F., Chiurchiù, V., Avigliano, L., Catani, MV, et Maccarrone, M. (2014). Régulation de l'inflammation et de la prolifération des cellules du carcinome de la vessie par type 1 et type 2 cannabinoïde récepteurs Life Sci.
Gyires, K., et Zádori, ZS (2016). Rôle de cannabinoïdes dans la défense muqueuse gastro-intestinale et l'inflammation. Curr. Neuropharmacol. 14935-951.
Hill, MN, Titterness, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y., Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, CJ Hillard, et Christie, BR (2010). Endogène cannabinoïde la signalisation est nécessaire pour l'amélioration volontaire induite par l'exercice de la prolifération des cellules progénitrices dans l'hippocampe. Hippocampe 20513-523.
Janssen, FJ et van der Stelt, M. (2016). Inhibiteurs des diacylglycérol lipases dans les troubles neurodégénératifs et métaboliques. Lettres de chimie bioorganique et médicinale, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076
Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). l’anxiété, accéder à un meilleur sommeil,, Stress et réponse de peur chez les souris avec réduit endocannabinoïde Les niveaux. Biological Psychiatry, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033
Lara-Celador, I., Goñi-de-Cerio, F., Alvarez, A., et Hilario, E. (2013). En utilisant le endocannabinoïde système en tant que stratégie neuroprotectrice dans les lésions cérébrales hypoxiques-ischémiques périnatales. Neural Regen. Res. 8, 731-744
Manseau, MW, et Goff, DC (2015). cannabinoïdes ainsi que schizophrénie: Risques et potentiel thérapeutique. Neurothérapeutique 1–9
Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR et Bacci, A. (2008). le endocannabinoïde 2-arachidonoylglycerol est responsable de l'auto-inhibition lente dans les interneurones néocorticales. The Journal of Neuroscience: Le Journal officiel de la Society for Neuroscience, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008
Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., ... Marzo, VD (2016). Rôle important de endocannabinoïde signalisation dans le développement de la vision fonctionnelle et la locomotion chez le poisson zèbre. Le journal FASEB, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R
Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X., et Ross, MK (2016). Le stress oxyradical augmente la biosynthèse du 2-arachidonoylglycérol: implication de la NADPH oxydase. American Journal of Physiology - Physiologie cellulaire, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015
Mounsey, RB, S. Mustafa, L. Robinson, RA, Riedel, G., Pertwee, RG et Teismann, P. (2015). Des niveaux croissants de endocannabinoïde 2-AG est neuroprotecteur dans le modèle de souris 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine de la maladie de Parkinson. Exp. Neurol.
Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, député, Breman, A., den Dulk, H., ... van der Stelt, M. (2016). Recâblage rapide et profond des réseaux de signalisation des lipides cérébraux par inhibition aiguë de la diacylglycérol lipase. Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112
Oka, S., Wakui, J., Ikeda, S., Yanagimoto, S., Kishimoto, S., Gokoh, M., Nasui, M. et Sugiura, T. (2006). Implication de la cannabinoïde CB2 récepteur et son ligand endogène 2-arachidonoylglycérol dans la dermatite de contact induite par l'oxazolone chez la souris. J. Immunol. Baltim. Md 1950 177, 8796 – 8805.
Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., et Doherty, P. (2011). endocannabinoïdes réguler la migration des neuroblastes dérivés de la zone sous-ventriculaire dans le cerveau postnatal. The Journal of Neuroscience: Le Journal officiel de la Society for Neuroscience, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011
Oudin, MJ, Hobbs, C. et Doherty, P. (2011). Dépendant du DAGL endocannabinoïde signalisation: rôles dans la recherche axonale, la plasticité synaptique et la neurogenèse adulte. Journal européen des neurosciences, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x
Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Méndez-Diaz, M., Ruiz-Contreras, AE, et Prospéro-García, O. (2014). 2-Arachidonoylglycerol dans l'hypothalamus latéral améliore le sommeil réduit chez les rats adultes soumis à la séparation maternelle. Neuroreport 251437-1441.
Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Les Orexines contribuent à la rétention de la cocaïne induite par le stress endocannabinoïdedésinhibition médiée des neurones dopaminergiques. Communications Nature, 7 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199
Wang, X.Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). le endocannabinoïde Le système régule la transmission synaptique dans le noyau accumbens en augmentant l'expression de DAGL-α après un court terme morphine retrait. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969
Watkins, BA, et Kim, J. (2014). le endocannabinoïde système: direction du comportement alimentaire et du métabolisme des macronutriments. De face. Psychol. 5 1506.
Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). L'inhibition de la diacylglycérol lipase β inverse le comportement nociceptif dans les modèles murins d'inflammation et de neuropathie douleur. British Journal of Pharmacology, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469
Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D., ... Gonzalez-Burgos, G. (2011). La lipase post-synaptique diacylglycérol médie rétrograde endocannabinoïde suppression de l'inhibition dans le cortex préfrontal de la souris. Le Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225
Zhao, Y., Rubio, ME, et Tzounopoulos, T. (2009). Architecture fonctionnelle et anatomique distincte du endocannabinoïde système dans le tronc cérébral auditif. J. Neurophysiol. 1012434-2446.
Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G., ... Doherty, P. (2015). Les effets régionaux de endocannabinoïde, Signalisation du récepteur BDNF et FGF sur la motilité neuroblastique et guidage le long du flux migratoire rostral. Neurosciences moléculaires et cellulaires, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001
