psychose et la consommation de cannabis sont liées depuis longtemps dans la littérature scientifique. Cependant, cette relation n'est pas facile à comprendre en raison de la complexité de la maladie elle-même et des limites existantes de la méthodologie scientifique pour étudier une telle relation. Le cannabis a été proposé comme cause de psychose, mais en même temps, psychose a été proposée comme cause de la consommation de cannabis. De plus, la relation entre les deux caractères pourrait être bidirectionnelle comme le suggèrent Degenhardt et al. (2018). Actuellement, trois hypothèses principales tentent d'expliquer cette relation (Gage et al., 2015).
La première hypothèse soutient l'idée que le cannabis est un facteur schizophrénie développement chez des sujets présentant une vulnérabilité génétique à la maladie (Caspi et Moffitt, 2006; Caspi et al., 2005; Gleason et al., 2012; Henquet et al., 2006; O'Tuathaigh et al., 2010). Des études ont montré que la consommation de cannabis peut entraîner des symptômes psychotiques et que sa consommation à l'adolescence a également été liée au développement de troubles psychotiques (Bossong et Niesink, 2010; Le Bec et al., 2009; Rehman et Farooq, 2007).
Shahzade et coll. (2018) suggèrent que le type d'utilisation de cannabis chez les sujets génétiquement vulnérables psychose pourrait prédire l'issue de leur maladie. La fréquence de la consommation de cannabis est également considérée comme l'un des facteurs de schizophrénie développement et est lié à un âge précoce d'apparition de la maladie chez les utilisateurs à haute fréquence (Arranz et al., 2018; Compton et al., 2009; Henquet et al., 2005; Mustonen et al., 2018). Le sexe pourrait également modérer la relation entre la consommation de cannabis et l'apparition de psychose (Albertella et al., 2017 ; Setién-Suero et al., 2017)
Consommation de cannabis après le premier épisode de psychose a été associée à un pronostic moins favorable de la maladie (Shah et al., 2017)
schizophrénie patients ayant une forte consommation de cannabis avant schizophrénie début a montré une prédisposition plus élevée à schizophrénie que les non-utilisateurs (Aas et al., 2018)
L'usage de cannabis avant le début de schizophrénie a été associé à un amincissement cortical dans le gyrus frontal moyen caudal (Hartberg et al., 2018)
Le génotype COMT Val158Met pourrait moduler l'âge d'apparition de psychose chez les consommateurs de cannabis (Lodhi et al., 2017)
Les patients atteints de troubles psychotiques induits par le cannabis ont présenté des déficits d'inhibition pré-impulsion similaires par rapport aux patients atteints de schizophrénie et abus de cannabis (Morales-Muñoz et al., 2017)
Notez que puisque la consommation de cannabis n'affecte pas le taux de maladie dans une population, il n'y a aucune preuve indiquant que le cannabis est la cause de schizophrénie chez des sujets sains (Hill, 2015).
La deuxième hypothèse soutient l'idée de schizophrénie étant l’une des causes de la consommation de cannabis. Le cannabis serait utilisé comme automédication en schizophrénie patients, peut-être en raison des effets antipsychotiques de CBD et THCV ou peut-être en raison d'autres mécanismes liés à THC (Arnold et coll., 2012; Cascio et coll., 2015; Zuardi et coll., 2012, 2006).
En fait, la consommation de cannabis (généralement élevée THC) pourrait neutraliser certains marqueurs et / ou déficits cognitifs liés à schizophrénie, alors qu'il pourrait également augmenter ceux des témoins sains (Rentzsch et al., 2017; Roser et al., 2018).
schizophrénie a été précédemment liée à une connectivité fronto-striatale altérée. Administration orale de CBD (600 mg) ont montré une meilleure connectivité de ces zones (Grimm et al., 2018)
La consommation de cannabis a été associée à une réduction plus faible de la densité totale de matière grise par rapport aux non-utilisateurs d'un groupe d'individus psychotiques (Abush et al., 2018).
Effets aigus de la consommation de cannabis chez les consommateurs de cannabis présentant un risque élevé de psychose ont montré des effets psychotiques plus élevés et des performances neurocognitives plus faibles que les consommateurs de cannabis avec un risque plus faible de psychose (Vadhan et al., 2017)
Une consommation modérée de cannabis est liée à une déficience cognitive moindre par rapport à une consommation faible et élevée de cannabis dans un groupe de patients schizophrénie (Schnakenberg Martin et al., 2016)
Les patients qui présentent des symptômes psychotiques sous l'effet du cannabis ont besoin d'interventions et / ou d'hospitalisations plus courtes que les patients qui n'ont pas consommé de cannabis (Rylander et al., 2018)
Cependant, une méta-analyse récente pointe dans la direction opposée, montrant un pire fonctionnement cognitif chez les patients schizophrénie ayant consommé du cannabis par rapport aux non-consommateurs (Bogaty et al., 2018)
La troisième hypothèse se concentre sur la possibilité d'une comorbidité partagée entre schizophrénie et la consommation de cannabis, soit cette comorbidité est génétique, environnementale ou mixte (French et al., 2015; Giordano et al., 2014; Power et al., 2014). En fait, dans la dernière étude de Pasman et al. (2018), causalité de la consommation de cannabis à schizophrénie a été testé avec des preuves faibles, contrairement à la causalité de schizophrénie à la consommation de cannabis, qui avait des preuves plus solides, suggérant que les sujets schizophrénie ont plus de chances de consommer du cannabis.
Concernant les mécanismes moléculaires de la comorbidité entre le cannabis et schizophrénie, endocannabinoïde Le système a déjà été associé à la maladie. endocannabinoïdes comme Anandamide et 2-AG pourrait jouer un rôle important sur psychose (Manseau et Goff, 2015).
La consommation de cannabis a été associée à de faibles taux de glutamate dans le cortex préfrontal alors que cela a également été démontré chez des patients atteints de schizophrénie (Rigucci et coll., 2018)
Certaines études indiquent un Anandamide déséquilibre associé à psychose (Leweke, 2012).
Chez les patients non médicamenteux atteints de psychose l'un des principaux du corps endocannabinoïdes, Anandamide, est élevé 8-fold. Cette élévation est absente chez les patients prenant des antipsychotiques et est inversement corrélée aux symptômes psychotiques, ce qui suggère Anandamide fonctionne en fait pour supprimer le comportement psychotique (Giuffrida et al., 2004).
Il y a une controverse concernant le rôle de la endocannabinoïde récepteur CB1 densité, avec des études montrant une densité plus faible schizophrénie patients que chez les témoins et vice versa. CB1 la densité pourrait également être affectée par un traitement antipsychotique (Dean et coll., 2001; Ranganathan et coll., 2015).
Le récepteur PPAR-γ a également été lié à schizophrénie (Costa et al., 2013 ; Liu et al., 2014).
CB1 agoniste du récepteur THC a été rapporté à imiter les symptômes psychotiques chez des volontaires sains, soutenant l'argument d'un rôle de la endocannabinoïde système dans schizophrénie (Bossong et al., 2014).
À long terme THC l'exposition peut sensibiliser 5HT2A récepteurs, qui sont liés aux hallucinations liées à schizophrénie ainsi que psychose (Ibarra-Lecue et al., 2018).
Certaines études suggèrent que THC est le responsable de la psychose symptômes pendant CBD agirait comme antipsychotique et anxiolytique. Ces effets de CBD indiquerait l'hypothèse de l'automédication comme cause de la consommation de cannabis schizophrénie sujets (Arnold et al., 2012; Bossong et al., 2014; Iseger et Bossong, 2015; Martin-Santos et al., 2012; Silva et al., 2015).
Dans une étude animale, le THCV s'est avéré avoir des effets antipsychotiques par 5-HT1A récepteur (Cascio et al., 2014).
CBD agit comme agoniste inverse dans CB1 récepteur et le THCV agit comme un antagoniste de CB1 récepteur. Ces propriétés contrecarreraient les symptômes psychotiques de THC (Iseger et Bossong, 2015; Pertwee, 2005).
La consommation de cannabis a été associée à des niveaux de cortisol plus élevés chez les patients présentant un risque extrêmement élevé de psychose (Carol et coll., 2017)
En outre, des microglies activées sont présentes dans schizophrénie patients dans les 5 premières années suivant l'apparition de la maladie (van Berckel et al., 2008). Les effets de CBD sur la microglie activée via le récepteur PPAR-γ pourrait également avoir un rôle dans schizophrénie.
Références
Aas, M., Melle, I., Bettella, F., Djurovic, S., Hellard, SL, Bjella, T., Ringen, PA, Lagerberg, TV, Smeland, OB, Agartz, I., et al. (2018). Les patients psychotiques qui ont consommé du cannabis fréquemment avant le début de la maladie ont une prédisposition génétique plus élevée à schizophrénie que ceux qui ne l'ont pas fait. Psychol. Med. 4843-49.
Abush, H., Ghose, S., Van Enkevort, EA, Clementz, BA, Pearlson, GD, Sweeney, JA, Keshavan, MS, Tamminga, CA, et Ivleva, EI (2018). Associations entre la consommation de cannabis chez les adolescents et la structure cérébrale psychose. Psychiatrie Res. Neuroimagerie 27653-64.
Albertella, L., Le Pelley, ME et Copeland, J. (2017). La consommation de cannabis au début de l'adolescence est associée à une schizotypie négative plus élevée chez les femmes. EUR. Psychiatrie J. Assoc. EUR. Psychiatr. 45235-241.
Arnold, JC, Boucher, AA et Karl, T. (2012). Le yin et le yang du cannabis induit psychose: les actions du delta (9) -tétrahydrocannabinol et du cannabidiol dans les modèles de rongeurs de schizophrénie. Curr Pharm Des 185113-5130.
Arranz, S., Monferrer, N., Algora, MJ, Cabezas, A., Sole, M., Vilella, E., Labad, J., et Sanchez-Gistau, V. (2018). La relation entre le niveau d'exposition aux facteurs de stress et le cannabis au début récent psychose. Schizophre. Rés. 0.
van Berckel, BN, Bossong, MG, Boellaard, R., Kloet, R., Schuitemaker, A., Caspers, E., Luurtsema, G., Windhorst, AD, Cahn, W., Lammertsma, AA, et al. (2008). Activation de la microglie lors d'apparition récente schizophrénie: une étude quantitative (R) - [11C] PK11195 de tomographie par émission de positons. Biol. Psychiatrie 64820-822.
Bogaty, SER, Lee, RSC, Hickie, IB et Hermens, DF (2018). Méta-analyse de la neurocognition chez les jeunes psychose patients qui consomment actuellement du cannabis. J. Psychiatr. Res. 9922-32.
Bossong, MG et Niesink, RJM (2010). Maturation du cerveau chez l'adolescent, endogène cannabinoïde système et la neurobiologie du cannabis induit schizophrénie. Programme. Neurobiol. 92370-385.
Bossong, MG, Jansma, JM, Bhattacharyya, S., et Ramsey, NF (2014). Rôle du endocannabinoïde système dans les fonctions cérébrales pertinentes pour schizophrénie: un aperçu des études de provocation humaines avec le cannabis ou le 9-tétrahydrocannabinol (THC). Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie 5253-69.
Carol, EE, Spencer, RL et Mittal, VA (2017). La relation entre la consommation de cannabis et les niveaux de cortisol chez les jeunes à très haut risque psychose. Psychoneuroendocrinologie 8358-64.
Cascio, MG, Zamberletti, E., Marini, P., Parolaro, D., et Pertwee, RG (2015). Le phytocannabinoïde, Δ 9 -tétrahydrocannabivarine, peut agir par l'intermédiaire des récepteurs 5-HT 1 A pour produire des effets antipsychotiques. Br. J. Pharmacol. 1721305-1318.
Caspi, A. et Moffitt, TE (2006). Interactions gène-environnement en psychiatrie: unir les forces avec la neuroscience. Nat. Rev. Neurosci. 7583-590.
Caspi, A., Moffitt, TE, Cannon, M., McClay, J., Murray, R., Harrington, H., Taylor, A., Arseneault, L., Williams, B., Braithwaite, A., et Al. (2005). Modération de l'effet de la consommation de cannabis à l'adolescence sur les adultes psychose Par Un Polymorphisme Fonctionnel Dans Le Gène Catéchol-O-Méthyltransférase: Preuve Longitudinale D'une Interaction Gene X Environnement. Biol. Psychiatrie 571117-1127.
Compton, MT, Kelley, ME, Ramsay, CE, Pringle, M., Goulding, SM, Esterberg, ML, Stewart, T., et Walker, EF (2009). Association de la consommation de cannabis, d'alcool et de tabac pré-apparition avec l'âge au début du prodrome et l'âge au début du psychose chez les patients du premier épisode. Un m. J. Psychiatrie 1661251-1257.
Costa, M., Squassina, A., D. Congiu, C. Chillotti, P. Niola, S. Galderisi, M. Pistis et M. Del Zompo. Enquête de endocannabinoïde les gènes du système suggèrent une association entre le gène du récepteur α de l'activateur des proliférateurs de peroxysomes (PPARA) et schizophrénie. EUR. Neuropsychopharmacol. 23749-759.
Dean, B., Sundram, S., Bradbury, R., Scarr, E. et Copolov, D. (2001). Études sur la liaison de [3H] CP-55940 au système nerveux central humain: changements spécifiques de la densité de cannabinoïde-1 récepteurs associés à schizophrénie et la consommation de cannabis. Neuroscience 1039-15.
Degenhardt, L., S. Saha, Lim, CCW, S. Aguilar-Gaxiola, A. Al-Hamzawi, J. Alonso, LH, Andrade, Bromet, EJ, Bruffaerts, R. Almeida, JM et al. (2018). Les associations entre les expériences psychotiques et la toxicomanie et les troubles liés à l'utilisation de substances: résultats des enquêtes de l'Organisation mondiale de la santé sur la santé mentale dans le monde. Toxicomane. Abingdon Engl. 113924-934.
French, L., Gray, C., Leonard, G., Perron, M., Pike, GB, Richer, L., Séguin, JR, Veillette, S., Evans, CJ, Artiges, E., et al. (2015). Consommation précoce de cannabis, score de risque polygénique pour schizophrénie et la maturation cérébrale à l'adolescence. Psychiatrie JAMA 721002-1011.
Gage, SH, Hickman, M. et Zammit, S. (2015). Association entre le cannabis et psychose: Preuve épidémiologique. Biol. Psychiatrie.
Giordano, GN, Ohlsson, H., Sundquist, K., Sundquist, J., et Kendler, KS (2014). L'association entre l'abus de cannabis et schizophrénie: une étude de contrôle co-relative nationale suédoise. Psychol. Med. 45407-414.
Giuffrida, A., Leweke, FM, Gerth, CW, Schreiber, D., Koethe, D., Faulhaber, J., Klosterkötter, J., et Piomelli, D. (2004). Cerebrospinal Anandamide Les niveaux sont élevés en aigus schizophrénie et sont inversement corrélés avec les symptômes psychotiques. Neuropsychopharmacologie 292108-2114.
Gleason, KA, Birnbaum, SG, Shukla, A. et Ghose, S. (2012). Susceptibilité du cerveau adolescent à cannabinoïdes: effets hippocampiques à long terme et pertinence pour schizophrénie. Trad. Psychiatrie 2, E199.
Grimm, O., Löffler, M., Kamping, S., Hartmann, A., Rohleder, C., Leweke, M. et Flor, H. (2018). Sonder le endocannabinoïde système chez des volontaires en bonne santé: le cannabidiol modifie la connectivité de l'état de repos fronto-striatal. EUR. Neuropsychopharmacol. 0.
Hartberg, CB, Lange, EH, Lagerberg, TV, Haukvik, Royaume-Uni, Andreassen, OA, Melle, I., et Agartz, I. (2018). Épaisseur corticale, surface corticale et volumes sous-corticaux dans schizophrénie et les patients atteints de troubles bipolaires consommant du cannabis. EUR. Neuropsychopharmacol. 2837-47.
Henquet, C., Murray, R., Linszen, D., et van Os, J. (2005). L'environnement et schizophrénie: le rôle de la consommation de cannabis. Schizophr. Taureau. 31608-612.
Henquet, C., Rosa, A., Krabbendam, L., Papiol, S., Faňanás, L., Drukker, M., Ramaekers, JG et van Os, J. (2006). Une étude expérimentale de la modération de la catéchol-O-méthyltransférase Val158Met des effets induits par le Δ-9-tétrahydrocannabinol sur psychose et la cognition. Neuropsychopharmacologie 312748-2757.
Hill, M. (2015). Perspective: Soyez clair sur les risques réels. La nature 525, S14 – S14.
Ibarra-Lecue, I., Mollinedo-Gajate, I., Meana, JJ, Callado, LF, Diez-Alarcia, R. et Urigüen, L. (2018). Le cannabis chronique favorise la signalisation pro-hallucinogène de 5-HT2A les récepteurs par voie Akt / mTOR. Neuropsychopharmacologie 1.
Iseger, TA et Bossong, MG (2015). Une revue systématique des propriétés antipsychotiques du cannabidiol chez l'homme. Schizophr. Res. 162153-161.
Le Bec, P.-Y., Fatséas, M., Denis, C., Lavie, E., et Auriacombe, M. (2009). Cannabis et psychose: recherche d'un lien de causalité à partir d'une revue critique systématique de la littérature. L'Encéphale 35377-385.
Leweke, FM (2012). Anandamide dysfonctionnement en prodromique et établi psychose. Cour. Pharmacie. Des. 185188-5193.
Liu, Y.-R., Hu, T.-M., Lan, T.-H., Chiu, H.-J., Chang, Y.-H., Chen, S.-F., Yu, Y.-H., Chen, C.-C., et Loh, E.-W. (2014). Association du gène PPAR-γ avec des niveaux de glucose modifiés et psychose Profil dans schizophrénie Patients exposés aux antipsychotiques. Enquête de psychiatrie. 11179-185.
Lodhi, RJ, Wang, Y., Rossolatos, D., MacIntyre, G., Bowker, A., Crocker, C., Ren, H., Dimitrijevic, A., Bugbee, DA, Loverock, A., et al . (2017). Etude de l'association de la variante COMT Val158Met avec l'âge d'apparition de psychose, ajustement pour la consommation de cannabis. Comportement cérébral. 7.
Manseau, MW, et Goff, DC (2015). cannabinoïdes ainsi que schizophrénie: Risques et potentiel thérapeutique. Neurotherapeutics 1–9.
Martin-Santos, R., Crippa, JA, Batalla, A., Bhattacharyya, S., Atakan, Z., S. Borgwardt, P. Allen, M. Seal, M. Langohr, M. Farre, M. et al. (2012). Effets aigus d'une dose orale unique de d9-tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD) Administration chez des volontaires sains. CPD 184966-4979.
Morales-Muñoz, I., Martínez-Gras, I., Ponce, G., de la Cruz, J., Lora, D., Rodríguez-Jiménez, R., Jurado-Barba, R., Navarrete, F., García-Gutiérrez, MS, Manzanares, J., et al. (2017). La symptomatologie psychologique et une inhibition pré-impulsion altérée du réflexe de sursaut sont associées à psychose. J. Psychopharmacol. Oxf. Anglais 311035-1045.
Mustonen, A., Niemelä, S., Nordström, T., Murray, GK, Mäki, P., Jääskeläinen, E., et Miettunen, J. (2018). Consommation de cannabis chez les adolescents, symptômes prodromiques de base et risque de psychose. Br. J. Psychiatrie 212227-233.
O'Tuathaigh, CM, Hryniewiecka, M., Behan, A., Tighe, O., Coughlan, C., Desbonnet, L., Cannon, M., Karayiorgou, M., Gogos, JA, Cotter, DR, et Al. (2010). Exposition chronique d'adolescents au Δ-9-tétrahydrocannabinol chez des souris mutantes COMT: impact sur psychose-Pénotypes apparentés et autres. Neuropsychopharmacologie 352262-2273.
Pasman, JA, Verweij, KJH, Gerring, Z., Stringer, S., Sanchez-Roige, S., Treur, JL, Abdellaoui, A., Nivard, MG, Baselmans, BML, Ong, J.-S., et coll. (2018). Le GWAS de la consommation de cannabis à vie révèle de nouveaux loci de risque, un chevauchement génétique avec des traits psychiatriques et une influence causale de schizophrénie. Nat. Neurosques. 211161-1170.
Pertwee, RG (2005). Actions pharmacologiques de cannabinoïdes. En cannabinoïdes, PDRG Pertwee, éd. (Springer Berlin Heidelberg), pp. 1 – 51.
Power, RA, Verweij, KJH, Zuhair, M., Montgomery, GW, Henders, AK, Heath, AC, Madden, PAF, Medland, SE, Wray, NR et Martin, NG (2014). Prédisposition génétique à schizophrénie associée à une consommation accrue de cannabis. Mol. Psychiatrie 191201-1204.
Ranganathan, M., Cortes-Briones, J., Radhakrishnan, R., H. Thurnauer, B. Planeta, P. Skosnik, H. Gao, D. Labaree, A. Neumeister, B. Pittman. ., et al. (2015). Cerveau réduit cannabinoïde Disponibilité du récepteur dans schizophrénie. Biol. Psychiatrie.
Rehman, IU et Farooq, S. (2007). schizophrénie et abus de cannabis comorbide autodéclaré: impact sur les cours, le fonctionnement et l'utilisation des services. JPMA J. Pak. Med. Assoc. 5760-64.
Rentzsch, J., Kronenberg, G., Stadtmann, A., Neuhaus, A., Montag, C., Hellweg, R., et Jockers-Scherübl, MC (2017). Effets opposés de la consommation de cannabis sur la suppression tardive de la répétition auditive schizophrénie Patients et sujets témoins sains. Biol. Psychiatrie Cogn. Neurosci. Neuroimagerie 2263-271.
Rigucci, S., Xin, L., Klauser, P., Baumann, PS, Alameda, L., Cleusix, M., Jenni, R., Ferrari, C., Pompili, M., Gruetter, R., et Al. (2018). Consommation de cannabis au début psychose est associée à une réduction des niveaux de glutamate dans le cortex préfrontal. Psychopharmacologie (Berl.) 23513-22.
Roser, P., Pichler, E.-M., Habermeyer, B., Kawohl, W., et Juckel, G. (2018). Impact de la consommation chronique de cannabis sur la génération de négativité schizophrénie Les patients. Pharmacopsychiatrie.
Rylander, M., Winston, HR, Medlin, H., Hull, M. et Nussbaum, A. (2018). L'association de la consommation de cannabis sur les résultats des hospitalisations psychiatriques en milieu hospitalier. Un m. J. Abus d'alcool et de drogues 4473-84.
Schnakenberg Martin, AM, Bonfils, KA, Davis, BJ, Smith, EA, Schuder, K., et Lysaker, PH (2016). Par rapport à une consommation élevée et faible de cannabis, une consommation modérée est associée à moins de déficits cognitifs psychose. Schizophre. Rés. Cogn. 615-21.
Setién-Suero, E., Neergaard, K., Ramírez-Bonilla, M., Correa-Ghisays, P., Fañanás, L., Crespo-Facorro, B., et Ayesa-Arriola, R. (2017). Consommation de cannabis dans le premier épisode masculin et féminin de non-affectif psychose patients: différences cliniques, neuropsychologiques et fonctionnelles à long terme. PloS One 12, E0183613.
Shah, D., Chand, P., Bandawar, M., Benegal, V., et Murthy, P. (2017). Le cannabis induit psychose et les troubles psychiatriques ultérieurs. Psychiatrie asiatique 30180-184.
Shahzade, C., Chun, J., DeLisi, LE et Manschreck, TC (2018). Les modèles de consommation de cannabis chez les adolescents prédisent l'apparition et la structure des symptômes schizophrénie- trouble du spectre. Schizophr. Res.
Silva, TBG, Balbino, CQ et Weiber, AFM (2015). La relation entre le cannabidiol et psychose: Une critique. Ann. Clin. Psychiatrie Off. Confiture. Acad. Clin. Psychiatre. 27134-141.
Vadhan, NP, Corcoran, CM, Bedi, G., Keilp, JG et Haney, M. (2017). Effets aigus de la marijuana fumée chez les fumeurs de marijuana à haut risque clinique psychose: Une étude préliminaire. Psychiatrie Res. 257372-374.
Zuardi, A., Alexandre S. Crippa, J., EC Hallak, J., Bhattacharyya, S., Atakan, Z., Martin-Santos, R., K. McGuire, P. et Silveira Guimaraes, F. ( 2012). Un examen critique des effets antipsychotiques du cannabidiol: 30 années d'une enquête translationnelle. CPD 185131-5140.
Zuardi, AW, Crippa, JAS, Hallak, JEC, Moreira, FA et Guimarães, FS (2006). Cannabidiol, un constituant de Cannabis sativa, en tant que médicament antipsychotique. Braz J Med Biol Res 39421-429.
