Réduire l'excitabilité neuronale

Comment cannabinoïdes réduire l'excitabilité neuronale n'est pas exactement connue, mais les options suivantes sont possibles:

• L'activité neuronale induit un Cl^- afflux à travers 2AG/Anandamide ainsi que CB2 (den Boon et al., 2014).
• Anandamide réduit le déclenchement par éclatement dans les neurones (Evans et al., 2008).
• cannabinoïdes réduire le nombre de vésicules de neurotransmetteurs disponibles pour la fusion (García-Morales et al., 2015).
• Dans les cellules de neuroblastome humain (SH-SY5Y) et les neurones corticaux de souris CBD et CBG ont tous deux bloqué les canaux sodiques Nav1.1, 1.2 et 1.5 (Hill et al., 2014). Fait intéressant, CBD mais pas CBG protégé contre les saisies induites par pentyleneterzole (PTZ) chez le rat, ce qui suggère que l'effet anti-convulsant de CBD n'est pas seulement en bloquant les canaux sodiques / en bloquant l'excitabilité.
• Dans les cellules HEK293 humaines CBD (Et THC) ont été trouvés à stabiliser les canaux sodiques dans leur état inactif. CBD était plus efficace aux potentiels dépolarisés, empêchant ainsi particulièrement la surexcitation. Des résultats similaires ont été obtenus dans les neurones iPSC (Ghovanloo et al., 2018). IC₅₀ les valeurs étaient:
  
  • hNav1.1 - CBD: 2.0 ± 0.1 μM
  • hNav1.2 - CBD: 2.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.3 - CBD: 3.3 ± 0.1 μM
  • hNav1.4 - CBD: 1.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.5 - CBD: 3.8 ± 0.2 μM
  • hNav1.6 - CBD: 3.0 ± 0.1 μM
  • hNav1.7 - CBD: 2.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.2 - THC: 2.4 ± 0.1 μM
  • mNav1.6 - CBD: 2.4 ± 0.1 μM
• Les deux phytocannabinoïdes ainsi que endocannabinoïdes ont tendance à réduire la libération de neurotransmetteurs dépendante de l'activité neuronale. Cela se produit à la fois dans les synapses excitatrices (suppression de l'excitation / DSE induite par la dépolarisation) et les synapses inhibitrices (DSI). Bien que la DSI ait tendance à être plus importante dans le cerveau, l'effet combiné de la DSI et de la DSE aide souvent à supprimer les crises (Alger, 2014).

Réduire la synchronisation neuronale

Chez les rats, THC et d'autres synthétiques CB1 agonistes, réduit le déclenchement synchrone des neurones principaux de l'hippocampe, ce qui suggère un rôle direct pour THC en prévention des crises (Goonawardena et al., 2011). De même, CB1 l'activation diminue la synchronie dans les neurones corticaux (Sales-Carbonell et al., 2013) THC (substances similaires) peuvent être utilisés pour supprimer les crises.

Chez des volontaires humains en bonne santé, 10 mg par voie orale THCV réduction de la connectivité du réseau fonctionnel dans le cerveau (mesurée par IRMf) (Rzepa et al., 2015). Bien que cela ne prouve rien en soi, il soutient l'idée que cannabinoïdes peut réduire la synchronisation du réseau.

Dans les cellules hétérologues (HEK293), THC ainsi que CBD se sont révélés inhiber les canaux calciques de type T avec un IC50 d'environ 1μM (Ross et al., 2008). THCinhibition médiée dépendait de la fréquence où CBDl'inhibition médiée n'était pas. Comme canaux calciques de type T fonctionnent dans la synchronisation médiée par le thalamus des régions du cerveau et sont impliqués dans divers types de épilepsie, THC ainsi que CBD sont susceptibles de supprimer la génération de crises.

Phytocannabinoïdes

Des études précliniques montrent que, en plus des CBD, CDBB ainsi que THC ont également des propriétés anti-convulsivantes (Hill et coll., 2013; Wallace et coll., 2001).

CBD et CBG peuvent tous deux bloquer Na_V 1.1, 1.2 et 1.5 à des concentrations micromolaires. Cependant, ni CBD nog CBG a eu un effet anti-convulsivant dans les crises induites par PTZ chez la souris à des concentrations comprises entre 50 et 200 mg / kg, ce qui suggère que l'inhibition du canal sodium n'est probablement pas la principale action anti-convulsive de CBD (ou CBG) (Hill et al., 2014).

Dans le modèle PTZ du rat épilepsie 0.25 mg / kg THCV réduction significative de l'incidence des crises. De même, une application préalable au bain de 10 μM THCV ou application aiguë de> 20 μM THCV ont empêché les bouffées complexes et les dépolarisations dans les expériences de tranche (Hill et al., 2010).

Dans un modèle de souris de épilepsie (Maximal Electro Shock), le suivant cannabinoïdes se sont révélés anti-convulsifs (dose efficace / ED50) (référencés dans: Devinsky et al., 2014):

• CBD 120 mg / kg
• Δ9THC 100 mg / kg
• 11-OH-Δ9THC 14 mg / kg (Ce métabolite primaire de THC est principalement produite dans le foie et semble être plus efficace pour supprimer les crises THC. Par conséquent, l'ingestion orale peut s'avérer être une meilleure voie d'application que l'application sublinguale, par exemple, mais cela reste à étudier.
• 8β-OH-Δ9THC 100 mg / kg
• Δ9THCA 200-400 mg / kg
• Δ8THC 80 mg / kg
• CBN 230 mg / kg
• Δ9α / β-OH-hexahydro-CBN 100 mg / kg

Mis à part que les doses rapportées ci-dessus sont incroyablement élevées, cela fournit une preuve de principe que beaucoup cannabinoïdes exercer des effets anti-convulsifs.

Dans une autre expérience Maximal Electro Shock THC était anti-convulsif à un ED50 de 42 mg / kg. Cela ressemblait à l'effet anti-convulsif de CB1 agoniste WIN55,212-2 (ED50 47 mg / kg) et bloqué par CB1 antagoniste SR141716a (AD 2.5 mg / kg) suggérant un rôle central pour CB1. CBD était également anti-convulsivant (ED50 80 mg / kg) mais dans un CB1 manière indépendante (Wallace et al., 2001).

Dans une épilepsie comparaison de modèle l'effet antiépileptique de ip CBD a été testé (Klein et al., 2017):

• Souris aiguë 6 Hz 44 mA: ED50 164 mg / kg
• MES de souris aiguë: ED50 83.5 mg / kg
• MES aiguë de rat: ED50 88.8 mg / kg
• Brûlure cornéenne chronique chez la souris: ED50 119 mg / kg
• Amygdale chronique chez les rats: aucun effet jusqu'à 300 mg / kg

Bien que THC/CB1 agonisme est généralement considéré comme anti-convulsivant, il convient de noter que dans une étude ip administration de 10 mg / kg THC ou 2.5 mg / kg JWH-018 ont provoqué des crises convulsives chez la souris par activation de CB1 (Malyshevskaya et al., 2017).

Dans une étude comparative, l'administration prolongée de THCDes extraits de cannabis riches ont provoqué des crises spontanées chez le rat, mais pas chez le chien, suggérant des différences inter-espèces (Whalley et al., 2018).

Terpènes

Dans le modèle PTZ de la souris épilepsie, 100 mg / kg β-caryophyllène a augmenté la latence des crises, suggérant un effet antiépileptique (Oliveira et al., 2016).

Dans le modèle PTZ du rat épilepsie, 0.8 ml / kg de Cinnamosa madagascariensis l'huile essentielle bloquait complètement les convulsions induites par PTZ (Rakotosaona et al., 2017). Le linalol, le limonène et le myrcène sont les principaux constituants de Cinnamosa madagascariensis huile essentielle et sont donc candidats pour le traitement de épilepsie.

Implication ECS

Comme discuté ci-dessus, 2AG ainsi que Anandamide peut réduire l'excitabilité neuronale et entraîner la DSI / DSE (Alger, 2014; den Boon et coll., 2014; Evans et coll., 2008).

Dans le modèle PTZ adulte de épilepsie, accumulation extracellulaire de 2AG ainsi que Anandamide est apparu anti-convulsif dans un CB1-de manière dépendante. Intracellulaire Anandamide L’accumulation semble toutefois favorable à la convulsion dans un TRPV1dépendantes (Zareie et al., 2018).

Dans le modèle PTZ du rat épilepsie, POIS augmenté la latence aux crises et aux crises atténuées. Cet effet dépend partiellement, mais pas entièrement, de CB1 ainsi que CB2 récepteurs (Aghaei et al., 2015).

Dans le modèle de souris kainate de épilepsie, subchronique, mais pas aigu, POIS l'administration a réduit l'intensité des crises et les dommages neuronaux (Post et al., 2018).

Les crises audiogènes chez les souris DBA / 2 ont été réduites par voie ip POIS, principalement dans un PPARα manière dépendante. CB1 Les agonistes ACEA et WIN55,212-2 étaient également efficaces. POIS, ACEA et WIN55,212-2 ont également potentialisé l'efficacité des médicaments antiépileptiques carbamazépine, diazépam, felbamate, gabapentine, phénobarbital, topiramate et valproate. en outre POIS ont également potentialisé l'oxcabazépine et la lamotrigine mais pas le léviteracétam ou la phénytoïne (Citraro et al., 2016).

Dans le modèle de tranche de rat 4-AP de épilepsie Anandamide AM404, un inhibiteur de la recapture et TRPV1 antagoniste de la capsazépine a supprimé l'activité épileptique (Nazıroğlu et al., 2018).

Dans le modèle PTZ du rat épilepsieL’acétaminophène / paracétamol / AM404 a montré une activité anti-convulsivante dose-dépendante TRPV1 antagonistes de la capsazépine et de l'AMG9810 (Suemaru et al., 2018). Les résultats contradictoires de TRPV1 agonisme et antagonisme sur la susceptibilité à la saisie suggèrent un rôle complexe pour TRPV1 dans le contrôle de l'excitabilité neuronale.

Chez la souris, stimulant CB1 récepteurs (ACEA) ou blocage TRPV1 récepteurs (capsazépine) protégés contre les crises induites par PTZ (Naderi et al., 2015). Fait intéressant, la co-administration des deux composés a atténué l’effet anticonvulsif, suggérant une interaction entre CB1 ainsi que TRPV1 signalisation médiatisée.

Dans le modèle de pilocarpine de souris épilepsie, CB1 L'ACEA (10 mg / kg) agoniste a augmenté la génération de nouveaux neurones, contrairement au valproate, un médicament antiépileptique classique (Andres-Mach et al., 2015, 2017). Cela peut contribuer à l'effet antiépileptique de l'ACEA.

Chez le rat, le synthétique CB1 agoniste WIN 55-212-2 était protecteur contre le développement de épilepsie lorsqu'il est administré après un épisode de statut épileptique induit par la pilocarpine (Di Maio et coll., 2014; Suleymanova et coll., 2016). Le traitement sous-aigu par WIN 55-212-2 pour les jours 15 a considérablement réduit la fréquence des crises spontanées, leur durée et leur intensité et l'incidence des lésions oxydatives neuronales.

Chez les rats, WIN 55-212-2 a retardé l’apparition de épilepsie deux semaines suggérant un effet préventif de cannabinoïdes sur le développement de épilepsie ainsi qu'un effet curatif (Vinogradova et van Rijn, 2015).

Chez les ratons P10, CB1 agonisme (ACEA) et CB1/ Agonisme 2 (WIN55,212-2) étaient anti-convulsifs. CB1 ainsi que CB2 antagonisme étaient pro-convulsifs, alors que GPR55 l'agonisme était inefficace. Contrairement aux chiots et aux adultes P10, CB1 l'agonisme était inefficace chez les ratons P20, ce qui suggère une efficacité variable de CB1 agonisme à différents stades de la vie (Huizenga et al., 2017).

Dans les modèles de rat PTZ et Maximal Electro Shock de épilepsie CB1 agoniste ACEA était anti-convulsif. Co-administration de BK antagoniste des canaux paxilline a atténué l'effet anti-convulsivant de l'ACEA, suggérant l'implication de BK canaux dans le mécanisme d'action de l'ACEA (Asaadi et al., 2017).

Chez les rats traités de manière chronique par CP 55,940 (CB1/ Agoniste complet 2, GPR55 antagoniste) au cours de l'adolescence, les crises induites par le PTZ à l'âge adulte ont montré une létalité plus élevée suggérant un effet inadapté de l'adolescent cannabinoïde apport (Spring et al., 2015).

Dans le modèle de seuil maximal de crise d'électrochoc chez la souris épilepsie diverses combinaisons de Anandamide inhibiteurs de la recapture, inhibiteurs de la FAAH, CB1 ainsi que TRPV1 les agonistes ont montré des effets anticonvulsivants (Tutka et al., 2017). Par ordre décroissant:

• Arvanil: Anandamide inhibiteur de la recapture et CB1 Agoniste
• Olvanil: CB1 ainsi que TRPV1 Agoniste
• AM1172: Anandamide inhibiteur de la recapture
• LY2183240: Anandamide inhibiteur de la recapture et inhibiteur de la FAAH

Dans un modèle d'électrochoc de souris épilepsie 5 mg / kg WIN55,212-2 a potentialisé de manière significative l'effet anti-convulsivant de la gabapentine et du léviteracétam mais pas de la lacosamide, de l'oxcabarzépine, de la prégabaline ou de la tiagabine (Florek-Luszczki et al., 2014, 2015).

Dans un modèle de Kainate de cobaye épilepsie AM404 (TRPV1 agoniste et endocannabinoïde inhibiteur de la recapture de la dose) et URB597 (inhibiteur de la FAAH) étaient anti-convulsifs alors que l'AM251 (CB1 antagoniste) n'était pas (Shubina et al., 2015). Inhibant endocannabinoïde la recapture ou la dégradation empêchait également le remodelage du circuit hippocampique normalement observé pendant l'épileptogenèse (Shubina et al., 2017).

Chez la souris, l'inhibiteur de la FAAH, URB597 et CB1 ACEA agoniste réduit les crises induites par la cocaïne alors que CB1 antagoniste AM251 a empêché cet effet antiépileptique (Vilela et al., 2015).

Fait intéressant, dans un modèle de lésion cérébrale traumatique chez le rat CB1 antagoniste SR141716a a empêché une hyperexcitabilité à long terme, ce qui est au moins apparemment en contradiction avec un effet protecteur de CB1 agonisme dans le développement de épilepsie (Wang et al., 2016).

Dans les cellules HEK293T, plusieurs épilepsieles mutants du canal sodique associés ont été analysés (Nav1.1 arg1648his et asn1788lys et Nav1.6 asn1768asp et leu1331val). Le Nav1.6, mais pas Nav1.1 mutants, ont montré une résurgence accrue des courants sodiques, ce qui peut augmenter l'excitabilité neuronale et provoquer ainsi le phénotype épileptique. CBD On a constaté que cette méthode réduisait spécifiquement les courants de sodium résurgents et le potentiel d'action, ce qui pourrait expliquer l'effet antiépileptique de CBD (Patel et al., 2016).

Dans les lymphocytes de patients atteints du syndrome de Dravet, CBD les cibles au sein de l'ECS ont été analysées. Le canal calcique dépendant de la tension alpha1h (Cav3.2) et CB2 ont été régulés positivement (Rubio et al., 2016), suggérant leur implication dans la maladie ou la réponse adaptative de l'organisme à la maladie.

Dans les ovocytes de Xenopus exprimant le GABA humain recombinant_A récepteurs l'effet de CBD ainsi que 2AG a été testé (Bakas et al., 2017). 2AG ainsi que CBD:

• étaient des modulateurs allostériques positifs aux récepteurs α1-6βγ2
• augmentation du pli 4 du courant GABAergique aux récepteurs contenant α2
• courant GABAergique amélioré à des concentrations allant de 0.01 à 1 μM aux récepteurs α4β2δ

Dans le modèle PTZ de la souris épilepsie 60 mg / kg CBD crises atténuées. Cette atténuation a été empêchée par CB1, CB2 ainsi que TRPV1 antagonistes suggérant que l'effet antiépileptique a une pharmacologie complexe (Vilela et al., 2017).

Chez les patients atteints du syndrome de Dravet (SCN1A /Nav1.1 mutations) additionnel CACNA1A /Cav2.1 mutations ont provoqué plus de crises, un début plus précoce de crises et des crises plus prolongées, suggérant un rôle pour Cav2.1 dans le développement des crises (Ohmori et al., 2013).

Dans un modèle génétique de souris du syndrome de Dravet, CBD s'est avéré diminuer la durée et la gravité des crises spontanées et thermiques générées et améliorer le comportement social de type autistique. Cet effet a été associé à la restauration de l’excitabilité de l’interneurone et a été GPR55 antagoniste suggérant un bénéfique CBD-GPR55 interaction (Kaplan et al., 2017).

Dans le modèle de kainate de rat du lobe temporal épilepsie 100 mg / kg (in vivo) ou 10 μM (tranches) CBD rétabli l'excitabilité normale de l'hippocampe chez les interneurones et prévenu la mort des interneurones PV et CCK positifs (Khan et al., 2018).

Chez les souris dépourvues de DAGL /2AG les crises induites par la production de kainates étaient beaucoup plus sévères. L'effet de suppression des crises semblait dépendre de CB1 et vraisemblablement CB2 (Sugaya et al., 2016).

Dans le modèle de pilocarpine de souris épilepsie, 30 mg / kg CBD non restauréNMDA LTP. Cet effet a été au moins partiellement médiatisé par 5-HT1A récepteurs (Maggio et al., 2018).

Dans le modèle de pilocarpine de rat épilepsie, status epilepticus renforce l'entraînement GABAergique entre les interneurones. Ce renforcement peut être inhibé via CB1 signalisation (Yu et al., 2016).

La stimulation à basse fréquence est connue pour avoir un effet antiépileptique dans les expériences épilepsie des modèles tels que le bois d'allumage. Allumer réduit CB1 expression dans le cerveau où la stimulation basse fréquence augmente CB1 expression. Blocage CB1 les récepteurs abolissent l’effet de la stimulation à basse fréquence dans le petit bois, suggérant un effet antiépileptique de CB1 lors d'une stimulation à basse fréquence (Mardani et al., 2018).

Chez les souris présentant un état de mal épileptique résistant au diazépam, l'inhibition de MAGL /2AG la dégradation a réduit la durée du statut épileptique par 47%. Chez les souris nourries avec un régime cétogène, l'inhibition de MAGL a immédiatement supprimé les crises (Terrone et al., 2017).

Dans le modèle PTZ du rat épilepsie CB2 agoniste AM1241 a exacerbé les convulsions tout en CB2 L'antagoniste AM630 était anticonvulsif (de Carvalho et al., 2016).

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