Les inhibiteurs de MAGL ont montré une action thérapeutique potentielle pour traiter cancer, maladies neurodégénératives, lésions ischémiques, inflammation, douleur, Anxiété, nausées et symptômes de sevrage (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013).

L'exposition à la nicotine chez le rat a augmenté la biosynthèse du 2-AG dans la région tegmentale ventrale (VTA). Le 2-AG réduit la signalisation du GABA, augmente la sensibilité du VTA à la nicotine et augmente la sensibilisation à la libération de DA dans le noyau accumbens. L'inhibition du DAGL a restauré la signalisation du GABA dans le VTA, faisant du DAGL une cible intéressante pour traiter les addictions (Buczynski et al., 2016). Dans le même ordre d'idées, le retrait de la morphine a augmenté l'expression de DAGLα dans le noyau accumbens du rat et a augmenté la suppression de l'inhibition induite par la dépolarisation, ce qui suggère que le 2-AG intervient dans ce processus (Wang et al., 2016). De plus, une étude testant les effets de la cocaïne sur les neurones de l'orexine a trouvé des résultats très similaires (Tung et al., 2016).

CB1 est le récepteur couplé aux protéines G le plus abondant dans les parties du cerveau les plus impliquées dans le comportement addictif, suggérant un lien. Au moins une variation / polymorphisme génétique de CB1 est liée à une augmentation de la liaison aux récepteurs et à une augmentation de l'activation neuronale médiée par CB1 dans le cortex préfrontal (Hutchison et al., 2008). L'exposition à l'alcool augmente l'activation du noyau accumbens, du cortex préfrontal ventromédial, du cortex orbitofrontal et de la zone tegmentale ventrale et augmente l'appréciation subjective de l'alcool. Un lien similaire avec le risque de dépendance a été signalé pour le récepteur opioïde Mu qui se lie faiblement au THC et peut donc être considéré comme un récepteur cannabinoïde (Hutchison et al., 2008; Pertwee et al., 2010).

La recherche post-mortem suggère que bien que l'expression ne soit pas affectée, les récepteurs CB1 sont hyperactifs dans le noyau caudé et hypoactifs dans le cervelet des alcooliques (Erdozain et al., 2015).

Le blocage du signal de récompense avec des antagonistes CB1 bloque la signalisation dopaminergique dans le noyau accumbens et diminue le besoin et la consommation d'alcool (référence dans: Hutchison et al., 2008).

Dans une étude chez le rat, la stimulation chronique du système endocannabinoïde (anandamide) a réduit le comportement addictif (recherche de cocaïne), suggérant un rôle du système endocannabinoïde dans la suppression de la dépendance (Chauvet et al., 2014).

Les souris génétiquement déficientes en CB2 boivent plus d'alcool (et mangent plus de nourriture), ce qui suggère que CB2 pourrait être une cible pour le traitement de la dépendance (Pradier et al., 2015). 

Références:

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, Los Angeles, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). La diacylglycérol lipase désinhibe les neurones dopaminergiques VTA lors d'une exposition chronique à la nicotine. Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

Chauvet, C., Nicolas, C., Thiriet, N., Lardeux, MV, Duranti, A., et Solinas, M. (2014). La stimulation chronique du ton de l'anandamide endogène réduit la rechute induite par le signal et le stress chez le rat. Int. J. Neuropsychopharmacol. Désactivé. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). La monoacylglycérol lipase est une cible thérapeutique pour Alzheimerla maladie. Cell Reports, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

Erdozain, AM, Rubio, M., Meana, JJ, Fernández-Ruiz, J., et Callado, LF (2015). Modification du couplage du récepteur CB1 aux protéines G dans le noyau caudé post-mortem et le cervelet de sujets alcooliques. J. Psychopharmacol. Oxf. Engl.

Hutchison, KE, Haughey, H., Niculescu, M., Schacht, J., Kaiser, A., Stitzel, J., Horton, WJ, et Filbey, F. (2008). La saillance incitative de l'alcool: traduire les effets de la variante génétique dans CNR1. Cambre. Gen. Psychiatrie 65, 841-850.

Kohnz, R. et Nomura, DK (2014). Approches chimiques pour cibler thérapeutiquement le métabolisme et la signalisation endocannabinoïde 2-AG et les eicosanoïdes. Chemical Society critiques, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a

Mulvihill, MM et Nomura, DK (2013). Potentiel thérapeutique des inhibiteurs de la monoacylglycérol lipase. Sciences de la vie, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025

Pertwee, RG, Howlett, AC, Abood, ME, Alexander, SPH, Di Marzo, V., Elphick, MR, Greasley, PJ, Hansen, HS, Kunos, G., Mackie, K., et al. (2010). Union internationale de pharmacologie fondamentale et clinique. LXXIX. Récepteurs cannabinoïdes et leurs ligands: au-delà de CBΌ et CB΍. Pharmacol. Rev. 62, 588–631.

Pradier, B., Erxlebe, E., Markert, A., et Rácz, I. (2015). L'interaction du récepteur cannabinoïde 2 et de l'environnement social module la consommation chronique d'alcool. Behav. Brain Res. 287, 163–171.

Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Les Orexines contribuent à la rétention de la cocaïne induite par le stress endocannabinoïdedésinhibition médiée des neurones dopaminergiques. Communications Nature, 7 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199

Wang, X.Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). le endocannabinoïde Le système régule la transmission synaptique dans le noyau accumbens en augmentant l'expression de DAGL-α après un court terme morphine retrait. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969